Genetyczne ryzyko tików po infekcji – dlaczego nie każde dziecko po anginie rozwija PANS/PANDAS?

W klasycznym ujęciu klinicznym zaburzenia tikowe, w tym zespół Tourette’a oraz przewlekłe zaburzenia tikowe, postrzegane są jako jednostki o wysokiej odziedziczalności, w których istotną rolę odgrywają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Od wielu lat szczególne zainteresowanie budzi hipoteza udziału procesów poinfekcyjnych i autoimmunologicznych, zwłaszcza związanych z zakażeniami paciorkowcem grupy A, w rozwoju tików, OCD oraz nagłych zespołów neuropsychiatrycznych określanych jako PANDAS i szerzej – PANS. Mimo ponad dwóch dekad badań zależność ta nadal pozostaje przedmiotem intensywnej dyskusji, ponieważ coraz więcej danych wskazuje, że sam fakt przebycia infekcji nie jest wystarczającym wyjaśnieniem gwałtownego początku objawów neuropsychiatrycznych. Praca Josepa Pol-Fustera i współautorów opublikowana w 2026 roku w „Psychological Medicine”, zatytułowana „Proneness to infections and familial risk of tic disorders”, stanowi jedno z najważniejszych współczesnych opracowań dotyczących związku pomiędzy podatnością na infekcje a ryzykiem rozwoju zaburzeń tikowych. Autorzy podjęli próbę wyjaśnienia, czy infekcje rzeczywiście pełnią rolę bezpośredniego czynnika sprawczego, czy też obserwowana zależność wynika raczej ze wspólnych mechanizmów genetycznych predysponujących jednocześnie do częstszych infekcji oraz do zaburzeń tikowych. Badanie przeprowadzono na niezwykle dużej populacji obejmującej 3 886 533 osoby urodzone w Szwecji w latach 1970–2008, dla których dostępne były dane dotyczące obojga biologicznych rodziców. Analiza obejmowała nie tylko samych probandów, ale również ich krewnych biologicznych w sześciu grupach pokrewieństwa: rodziców, pełne rodzeństwo, rodzeństwo przyrodnie po matce, rodzeństwo przyrodnie po ojcu, ciotki i wujostwo oraz kuzynów. Tak skonstruowany model pozwalał ocenić, czy ryzyko zaburzeń tikowych wzrasta wraz ze stopniem pokrewieństwa genetycznego, co stanowi jeden z najmocniejszych argumentów przemawiających za udziałem wspólnego podłoża genetycznego. Autorzy definiowali ekspozycję jako pierwsze udokumentowane rozpoznanie infekcji – bakteryjnej, wirusowej lub o nieokreślonej etiologii – wymagającej kontaktu ze specjalistyczną opieką ambulatoryjną lub hospitalizacji. Dodatkowo wykonano także analizy obejmujące infekcje rozpoznawane w podstawowej opiece zdrowotnej, co miało istotne znaczenie metodologiczne, ponieważ większość codziennych infekcji dziecięcych nie trafia do leczenia szpitalnego. Jako punkt końcowy przyjęto pierwsze rozpoznanie zespołu Tourette’a lub przewlekłych zaburzeń tikowych od trzeciego roku życia, aby ograniczyć ryzyko błędnej klasyfikacji przejściowych tików rozwojowych jako przewlekłej patologii. Wyniki potwierdziły, że osoby z historią infekcji miały istotnie wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń tikowych niż osoby bez takiej historii. Współczynnik ryzyka wynosił 1,46, co oznacza wzrost ryzyka o 46%. Co istotne, mediana czasu pomiędzy pierwszą zarejestrowaną infekcją a rozpoznaniem zaburzenia tikowego wynosiła aż 8,8 roku, co sugeruje, że nie mamy do czynienia wyłącznie z bezpośrednią, ostrą reakcją poinfekcyjną, lecz raczej z długofalowym procesem biologicznej podatności i neuroimmunologicznej aktywacji. Najbardziej przełomowy element badania dotyczył jednak analizy rodzinnej agregacji ryzyka. Okazało się, że nie tylko same dzieci z większą liczbą infekcji wykazywały wyższe ryzyko tików, ale również ich krewni biologiczni. Ryzyko to rosło proporcjonalnie do stopnia pokrewieństwa genetycznego. Najwyższe obserwowano u krewnych pierwszego stopnia, czyli rodziców i pełnego rodzeństwa, gdzie współczynnik ryzyka wynosił 1,31. W przypadku krewnych drugiego stopnia wartość ta wynosiła 1,26, natomiast nawet u kuzynów – czyli krewnych trzeciego stopnia – nadal obserwowano istotne zwiększenie ryzyka na poziomie HR 1,15. Ten wzorzec jest niezwykle istotny klinicznie. Gdyby infekcja była wyłącznie bezpośrednią przyczyną tików, nie oczekiwalibyśmy wzrostu ryzyka u dalszych krewnych, zwłaszcza tych, którzy nie współdzielą tego samego środowiska domowego ani tych samych ekspozycji infekcyjnych. Tymczasem obserwacja stopniowego spadku ryzyka wraz ze zmniejszającym się pokrewieństwem genetycznym silnie sugeruje obecność wspólnego biologicznego podłoża. 

Szczególnie interesujące były również wyniki dotyczące rodzeństwa przyrodniego po matce i po ojcu. Obie grupy dzielą z probandem około 25% materiału genetycznego, ale różnią się stopniem współdzielenia środowiska wychowawczego. Gdyby główną rolę odgrywały czynniki środowiskowe, można byłoby oczekiwać wyraźnych różnic pomiędzy tymi grupami. Tymczasem uzyskane wyniki były bardzo zbliżone, co dodatkowo wzmacnia hipotezę dominującej roli wspólnego podłoża genetycznego, a nie wyłącznie wspólnego środowiska rodzinnego. Autorzy przeanalizowali również zjawisko zależności dawka–odpowiedź. Im większa była liczba infekcji u dziecka, tym wyższe było ryzyko rozwoju zaburzeń tikowych. Jedna infekcja zwiększała ryzyko o 25%, dwie infekcje o 54%, natomiast trzy lub więcej infekcji wiązały się już ze wzrostem ryzyka o 93%. Analogiczny wzorzec obserwowano także wśród krewnych biologicznych – rodziny dzieci z największą liczbą infekcji wykazywały najwyższe ryzyko zaburzeń tikowych. Taki układ wyników trudno wyjaśnić wyłącznie bezpośrednim działaniem infekcji. Znacznie bardziej prawdopodobne staje się założenie, że częste infekcje stanowią marker biologicznej podatności immunologicznej, a nie jedynie samodzielny czynnik sprawczy. W dyskusji autorzy wskazują, że najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest zjawisko plejotropii genetycznej. Oznacza to, że te same warianty genetyczne mogą jednocześnie zwiększać podatność na infekcje oraz ryzyko rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak tiki, OCD czy Tourette. Zamiast prostego modelu „infekcja prowadzi do tików”, bardziej adekwatny wydaje się model, w którym wspólne podłoże immunogenetyczne zwiększa zarówno skłonność do częstszych infekcji, jak i do nieprawidłowej odpowiedzi neuroimmunologicznej po ich przebyciu. To podejście ma ogromne znaczenie w rozumieniu PANS i PANDAS. Nie każde dziecko po zakażeniu paciorkowcem grupy A rozwinie nagły początek OCD czy tików. Rozwinie je przede wszystkim dziecko biologicznie predysponowane – z określonym profilem immunologicznym, genetycznym i zapalnym. Infekcja staje się wówczas nie pierwotną przyczyną, lecz zapalnikiem uruchamiającym już istniejącą podatność. W praktyce klinicznej oznacza to konieczność znacznie szerszego spojrzenia diagnostycznego. Ocena dziecka z podejrzeniem PANS/PANDAS nie może opierać się wyłącznie na pojedynczym wyniku ASO, dodatnim wymazie z gardła czy epizodzie anginy. Równie ważny staje się pełny wywiad rodzinny obejmujący obecność tików, OCD, zespołu Tourette’a, ADHD, ASD, zaburzeń lękowych, chorób autoimmunologicznych, przewlekłych infekcji, nawracających angin, nietypowych reakcji poinfekcyjnych oraz zaburzeń immunologicznych wśród krewnych pierwszego i dalszego stopnia.

Bardzo często rodzice zgłaszają w wywiadzie historie takie jak tiki u ojca w dzieciństwie, natręctwa u matki, Hashimoto u babci, ADHD u rodzeństwa, częste antybiotykoterapie w rodzinie czy przewlekłe problemy laryngologiczne. Dane te nie powinny być traktowane jako przypadkowe epizody, lecz jako element wspólnego immunogenetycznego krajobrazu. Z perspektywy nowoczesnej medycyny PANS/PANDAS nie jest więc wyłącznie diagnozą infekcyjną ani wyłącznie psychiatryczną. Jest fenotypem neuroimmunologicznym, w którym przecinają się genetyka, odporność, neurozapalenie, autoimmunologia i środowiskowe czynniki zapalne. Infekcja jest często tylko początkiem widocznej części problemu. Prawdziwa odpowiedź bardzo często znajduje się głębiej – w rodzinnej podatności biologicznej, która decyduje o tym, dlaczego właśnie to dziecko reaguje na infekcję w sposób neuropsychiatryczny. Chociaż część badaczy w swoich publikacjach stara się wyraźnie oddzielić PANDAS od PANS, w praktyce klinicznej oba te zespoły pozostają ze sobą bardzo blisko powiązane i często wzajemnie się przenikają. Zarówno Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS), jak i Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) opisują nagły, gwałtowny początek objawów neuropsychiatrycznych u dziecka, obejmujących przede wszystkim OCD, tiki, labilność emocjonalną, agresję, regres funkcjonowania, zaburzenia snu, odmowę jedzenia, zaburzenia sensoryczne oraz wyraźne pogorszenie codziennego funkcjonowania. Kluczową różnicą definicyjną jest czynnik wyzwalający. W PANDAS klasycznie zakłada się związek z infekcją paciorkowcem grupy A, natomiast PANS obejmuje szerszy model, w którym wyzwalaczem mogą być również inne infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, aktywacja immunologiczna, procesy autoimmunologiczne, zaburzenia metaboliczne, ekspozycje środowiskowe czy przewlekły stan zapalny. Mimo tego rozróżnienia granica pomiędzy tymi jednostkami bardzo często jest płynna. Rozpoznanie obu zaburzeń ma charakter kliniczny — nie istnieje obecnie jeden ostateczny biomarker pozwalający na jednoznaczne potwierdzenie ani PANDAS, ani PANS. Nie ma pojedynczego badania laboratoryjnego, które „potwierdza” lub „wyklucza” P/P. Nie istnieje także jeden uniwersalny lek ani prosty, krótki schemat leczenia. Terapia bardzo często wymaga długotrwałego, wielokierunkowego postępowania obejmującego leczenie infekcji, modulację immunologiczną, wsparcie psychiatryczne, neurologiczne, gastroenterologiczne oraz metaboliczne. To właśnie ta złożoność sprawia, że wielu lekarzy unika tej diagnozy, nie dlatego, że nie widzą objawów, ale dlatego, że rozpoznanie wymaga odejścia od prostego, jednospecjalistycznego modelu medycznego.

W praktyce obserwuje się również zjawisko ewolucji obrazu klinicznego. U części pacjentów początkowo rozpoznawane jest klasyczne PANDAS związane z wyraźnym epizodem infekcji paciorkowcowej, natomiast w kolejnych latach choroba przestaje być związana wyłącznie ze streptococcus i zaczyna reagować również na inne wyzwalacze: infekcje wirusowe, mykoplazmę, EBV, grzyby, dysbiozę jelitową, reakcje histaminowe, przewlekły stan zapalny czy aktywację mastocytów. Z perspektywy rodziców bardzo często wygląda to tak, jakby PANDAS „przechodził” w PANS. W rzeczywistości najprawdopodobniej obserwujemy ten sam neuroimmunologiczny fenotyp, który z czasem ujawnia coraz szersze spektrum aktywatorów zapalnych. Dodatkowym problemem diagnostycznym jest fakt, że nie każde dziecko z infekcją paciorkowcową prezentuje typowe objawy zakażenia. Bardzo często nie występuje klasyczny ból gardła, gorączka czy widoczne ostre zapalenie migdałków. Infekcja może mieć charakter skryty, przewlekły lub lokalizować się poza gardłem. Rodzice i lekarze, nieświadomi możliwości utajonej infekcji paciorkowcowej, często nie wykonują odpowiednio wcześnie wymazu z gardła, oznaczeń ASO, antystreptodornazy B, badań kału czy innych badań mikrobiologicznych w momencie pojawienia się pierwszych objawów neuropsychiatrycznych. W konsekwencji wiele przypadków, które mogłyby spełniać kryteria PANDAS, zostaje zakwalifikowanych jako PANS lub pozostaje całkowicie poza rozpoznaniem neuroimmunologicznym. Z tego powodu część ekspertów traktuje PANDAS jako podgrupę PANS, a nie jako całkowicie odrębną jednostkę. Taki model został przedstawiony między innymi przez Swedo i współautorów w 2012 roku, gdzie PANDAS funkcjonuje jako szczególny fenotyp PANS związany ze streptococcus. Z klinicznego punktu widzenia takie podejście wydaje się najbardziej praktyczne, ponieważ pozwala skupić się nie na sztywnym podziale diagnostycznym, ale na mechanizmie neuroimmunologicznym leżącym u podstaw objawów. Upraszczając, w dalszej części stosuję skrót P/P odnoszący się łącznie do obu tych zaburzeń. P/P nie posiada biomarkera umożliwiającego prostą diagnozę laboratoryjną, zazwyczaj wymaga długich cykli leczenia i nie ma jednego ustalonego leku, który rozwiązuje problem. Etiologia P/P nadal nie jest w pełni poznana, jednak coraz więcej danych wskazuje na istotną rolę genetyki, odporności wrodzonej, autoimmunologii oraz przewlekłej aktywacji neurozapalnej. Badania genetyczne mogą w przyszłości znacząco poprawić rozumienie tych zaburzeń i pozwolić na bardziej precyzyjne leczenie, jednak obecnie liczba takich badań jest nadal niewielka, między innymi ze względu na ich wysoki koszt i złożoność metodologiczną. Wśród klinicystów istnieje bardzo duże zróżnicowanie nie tyle w możliwości rozpoznania PANDAS czy PANS, ale raczej w gotowości do postawienia takiej diagnozy. Sama diagnoza nic nie kosztuje — jest diagnozą kliniczną opartą na obrazie objawów, dynamice ich pojawienia się oraz wywiadzie infekcyjnym i rodzinnym. Problem polega na tym, że jej konsekwencje terapeutyczne są wymagające, wielospecjalistyczne i często wykraczają poza standardowy model opieki. Rodzice dzieci z P/P bardzo często są świadkami dramatycznych objawów, których nie da się uchwycić w krótkiej wizycie lekarskiej ani nagrać na kilkusekundowym filmie. Widzą nagłe załamanie funkcjonowania dziecka, agresję, autoagresję, skrajne lęki, odmowę jedzenia, regres szkolny, zaburzenia snu, epizody przypominające ostre kryzysy psychiatryczne. Niejednokrotnie to właśnie rodzic staje się osobą realnie ratującą życie dziecka w okresach największego zaostrzenia. Jeżeli mimo tego lekarz odmawia rozpoznania neuroimmunologicznego mechanizmu choroby, rodzice naturalnie będą szukać kolejnych specjalistów, aż znajdą lekarza, który potrafi spojrzeć szerzej i połączyć objawy w jeden spójny obraz kliniczny.

 

W tym miejscu szczególnego znaczenia nabiera pytanie nie o to, czy infekcja „spowodowała” PANS, ale dlaczego właśnie to dziecko zareagowało na infekcję w tak dramatyczny sposób. I tutaj wracamy do kluczowego znaczenia genetycznej podatności, rodzinnej agregacji tików, OCD, autoimmunologii i zaburzeń neurorozwojowych. Infekcja bardzo często nie jest pierwotną przyczyną — jest zapalnikiem uruchamiającym proces u dziecka, które biologicznie było do tego predysponowane znacznie wcześniej.

Literatura

Swedo, S. E., Leonard, H. L., Garvey, M., Mittleman, B., Allen, A. J., Perlmutter, S., Dow, S., Zamkoff, J., & Dubbert, B. K. (1998). Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. American Journal of Psychiatry, 155(2), 264–271. https://doi.org/10.1176/ajp.155.2.264

Swedo, S. E., Leckman, J. F., & Rose, N. R. (2012). From research subgroup to clinical syndrome: Modifying the PANDAS criteria to describe PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). Pediatrics & Therapeutics, 2(2), 113. https://doi.org/10.4172/2161-0665.1000113

Murphy, T. K., Patel, P. D., McGuire, J. F., Kennel, A., Mutch, P. J., Parker-Athill, E. C., Storch, E. A., Lewin, A. B., & Goodman, W. K. (2015). Characterization of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome phenotype. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 25(1), 14–25. https://doi.org/10.1089/cap.2014.0062

Chang, K., Frankovich, J., Cooperstock, M., Cunningham, M. W., Latimer, M. E., Murphy, T. K., Pasternack, M., Thienemann, M., Williams, K., Walter, J., Swedo, S., & PANS Collaborative Consortium (2015). Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): Recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 25(1), 3–13. https://doi.org/10.1089/cap.2014.0084

Wilbur, C., & Bitnun, A. (2019). PANDAS/PANS in childhood: Controversies and evidence. Paediatrics & Child Health, 24(2), 85–91. https://doi.org/10.1093/pch/pxy145

Martino, D., Schrag, A., Anastasiou, Z., Apter, A., Benaroya-Milstein, N., Buttiglione, M., Cardona, F., et al. (2021). Association of Group A Streptococcus exposure and exacerbations of chronic tic disorders: A multinational prospective cohort study. Neurology, 96(12), e1680–e1693. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011610

Schrag, A. E., Martino, D., Wang, H., Ambler, G., Benaroya-Milstein, N., Buttiglione, M., et al. (2022). Lack of association of Group A streptococcal infections and onset of tics: European Multicenter Tics in Children Study. Neurology, 98(11), e1175–e1183. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000013298

Pol-Fuster, J., Vasiljevic, S., Fernández de la Cruz, L., Beucke, J. C., Hesselmark, E., Crowley, J. J., Brikell, I., de Schipper, E., D’Onofrio, B. M., Chang, Z., Larsson, H., Tedroff, K., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., Idring, S., & Mataix-Cols, D. (2026). Proneness to infections and familial risk of tic disorders. Psychological Medicine, 56, e108, 1–7.

Zhang, T., Brander, G., Isung, J., Isomura, K., Sidorchuk, A., Larsson, H., et al. (2023). Prenatal and early childhood infections and subsequent risk of obsessive-compulsive disorder and tic disorders: A nationwide, sibling-controlled study. Biological Psychiatry, 93(11), 1023–1030. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.07.004

Mataix-Cols, D., Frans, E., Pérez-Vigil, A., Kuja-Halkola, R., Gromark, C., Isomura, K., et al. (2018). A total-population multigenerational family clustering study of autoimmune diseases in obsessive-compulsive disorder and Tourette’s/chronic tic disorders. Molecular Psychiatry, 23(7), 1652–1658. https://doi.org/10.1038/mp.2017.215

Nudel, R., Wang, Y., Appadurai, V., Schork, A. J., Buil, A., Agerbo, E., et al. (2019). A large-scale genomic investigation of susceptibility to infection and its association with mental disorders in the Danish population. Translational Psychiatry, 9(1), 283. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0622-3

Orlovska, S., Vestergaard, C. H., Bech, B. H., Nordentoft, M., Vestergaard, M., & Benros, M. E. (2017). Association of streptococcal throat infection with mental disorders: Testing key aspects of the PANDAS hypothesis in a nationwide study. JAMA Psychiatry, 74(7), 740–746. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.0995